STEREOCHIMIE  (II)

          1.2.2. Dezvoltarea stereochimiei dinamice

          Asa cum s-a arătat mai înainte, stereochimia dinamică poate fi denumită după Eliel si stereochimia reactiilor chimice. În felul acesta, acumularea informatiilor în acest domeniu a conditionat si cunoasterea mecanismului intim prin care reactiile au loc.
          Stereochimia dinamică s-a dezvoltat paralel cu stereochimia statică. Două observatii importante au fost făcute încă din secolul XIX, una privind împiedicarea sterică, cealaltă fiind inversia Walden.
          Împiedicarea sterică (denumita si întârziere sterică) a fost initial observată de către A.W. Hofmann în 1872. Acesta a constatat că anilinele orto substituite se alchilează cu iodură de metil mult mai greu decât anilina nesubstituită (v. Schema 1). Observatii similare au făcut si Claus si Kehrmann câtiva ani mai târziu. Dar cel care a studiat sistematic fenomenul a fost Viktor Meyer.

Schema 1. Ilustrarea întârzierii sterice

          Meyer a măsurat vitezele reactiilor de esterificare a acizilor benzoici orto-substituiti, respectiv vitezele de hidroliză a esterilor corespunzători. Introducerea unui singur substituent în orto poate întârzia foarte mult reactia, în timp ce prezenta a doi substituenti în această pozitie o poate face sa nu aibă loc. Interpretarea dată de Meyer a fost corectă, substituentul din orto împiedică accesul reactantului la centrul de reactie. Asa cum s-a arătat, Viktor Meyer propune în aceste lucrări termenul de stereochimie. Ideile legate de "împiedicarea sterică" au fost pe larg dezvoltate de către Ingold si scoala sa, în prima jumătate a secolului trecut. El stabileste următoarele:
          Grupele voluminoase din reactant sau substrat pot avea mai multe efecte în reactiile chimice, fie un efect de întârziere fie un efect de accelerare, depinzand de mecanismul prin care aceste reactii au loc. Astfel, reactiile de tip SN sunt foarte susceptibile la volumul substituentului vecin centrului de reactie, fie din reactant (de exemplu, anilina o-substituită în reactia cu CHI - substratul), fie din substrat (de ex., halogenurile de neopentil în reactii cu nucleofili puternici). În schimb, reactiile SN nu sunt de regulă întârziate steric (se cunosc exceptii). Mai mult, ele pot prezenta o accelerare sterică, atunci când carbocationul intermediar este mai degajat steric decât starea initială. În locul termenului de împiedicare stericã el propune termenii de întârziere si accelerare sterică.
          În cazul reactiilor de tip SN, bromura de neopentil, (CH)C-CHBr, reactionează practic la fel de rapid ca bromura de etil, în acid formic apos la 95° (reactie SN), în timp ce în EtOH cu EtONa (reactie SN), bromura de neopentil reactionează de 2,4·10 ori mai încet decât bromura de etil. Pe de altă parte, clorura de tri-tert-butilcarbinil, [(MeC)]C-Cl reactionează de 600 ori mai rapid decât clorura de tert-butil, MeC-Cl în alcool apos la 25°. E un exemplu de accelerare sterică datorită decongestionării sterice la centrul de reactie (unghiul tetraedric în halogenura initială este de circa 109°; după ionizare, unghiul de valentă al legăturilor atomului central devine de 120°).
          La data respectivă nu se cunosteau configuratiile relative ale compusilor implicati în transformările redate mai sus. Totusi, din activitatea optică a compusilor rezultati prin transformările făcute, era clar că în unele reactii trebuia să fi avut loc o inversie a configuratiei (de exemplu, hidroliza acidului clorosuccinic levogir dă fie acidul malic natural 4a fie antipodul său 4b). Fenomenul era inexplicabil si imprevizibil. Emil Fischer în 1907 consideră că descoperirea făcută de Walden este cea mai surprinzătoare descoperire în domeniul activitătii optice de la cercetările fundamentale realizate de Pasteur.
          Începând cu al treilea deceniu al secolului trecut se întelege faptul că inversia Walden nu va putea fi explicată până nu se va întelege mecanismul (mecanismele) substitutiei nucleofile. Studiile lui Hughes, Ingold si ale colaboratorilor lor pentru cunoasterea mecanismelor SN si SN au permis până la urmă si întelegerea inversiei Walden.

Schema 2. Ilustrarea inversiei Walden prin reactiile realizate de autor în 1895

          Astfel, la începutul celei de a doua jumătăti a secolului trecut, preocupările celor două ramuri ale stereochimiei - stereochimia moleculelor si stereochimia reactiilor - erau bine definite.

          1.3. Dicotomia izomeriei

          Lumea materială sau cea spirituală în care trăim si ne ducem activitatea prezintă fenomenul dicotomiei. Întotdeauna pentru un obiect, o fiintă sau un fenomen va exista si opusul său, asa cum pentru un anumit enantiomer se identifică si antipodul său (izomerul levogir este antipodul celui dextrogir si viceversa).
          Faptul acesta fusese observat încă de multă vreme de către chinezi. Ei au creat pe YANG si YIN, caracterele respective (v. Schema 3) putând fi initial interpretate drept partea muntelui ce se află în soare si partea muntelui din umbră (întuneric). Mai târziu, Yang si Yin au devenit simbolul pentru toate perechile formate din doua părti opuse: Zi - Noapte; Lumină - Întuneric; Bărbat - Femeie; plus - minus, etc.
          Fizica si Chimia par la rândul lor să ilustreze foarte bine principiul Yang-Yin. Într-adevăr, există două chimii - chimia anorganică si chimia organică (chimia fizică le serveste pe amândouă în egală măsură), izomeria fiind numai un capitol al chimiei organice care ilustrează aceasta.
          Astfel, aceasta nu poate fi decât de două feluri: izomeria constitutională (de structură) si izomeria sterică.
          Izomeria constitutională: izomerii sunt definiti prin aceeasi formulă moleculară si prin modul diferit de legare a atomilor între ei. Acesta implică si cunoasterea tuturor parametrilor moleculari interni: lungimi de legături între atomii X si Y din moleculă-Ixy, unghiuri de legatură- axzy si distante-dwz între atomi nedirect legati unul de altul. Acesti parametri diferă în parte, izomerii constitutionali diferind între ei prin energia lor de formare. Aparent există multe tipuri de izomerie constitutională: izomeria de catenă, izomeria de pozitie, tautomerie, izomeria de valentă, etc. În realitate, toate tipurile de izomerie de acest fel se încadrează în doua tipuri si anume: izomeria compusilor saturati (izomeria de catenă, izomeria de pozitie) si izomeria compusilor nesaturati (tautomeria, izomeria de valentă). Fiecare din aceste tipuri de izomerii se poate divide la rândul ei în alte două si întotdeauna numai în două tipuri.
          Vom lua exemplul tautomeriei, unde aparent pot fi tautomere mai mult de două substante. Astfel, un exemplu este tautomeria 1-fenil-3-metilpirazol-5-onei 6, care prezintă trei forme tautomere, pirazolona 6 fiind aparent o exceptie de la principiul dicotomiei. În realitate, această "exceptie aparentă" confirmă principiul. Într-adevăr, în 6 avem două tipuri de tautomerii suprapuse care prezintă un atom comun în ambele (atomul marcat cu săgeată în schemă): una este tautomerie ceto-enolică (formele a si c), cealaltă este o tautomerie imino-enaminică (formele a si b). Suprapunerea lor duce la trei forme tautomere (v. Schema 3).
          Izomeria sterică: este la rândul ei de două feluri, enantiomeria si diastereoizomeria. Enantiomerii sunt substante care au aceeasi formulă moleculară, aceeasi structură (atomii se leagă între ei în exact acelasi mod) si au aceiasi parametri interni: lxy, axzy si dwz. În consecintă au aceleasi energii de formare (si deci aceleasi probabilităti de-a rezulta în reactii chimice) si aceleasi proprietăti fizice si chimice determinate în medii achirale (v. o discutie si mai jos).
          Enantiomerii diferă numai prin modul de aranjare a substituentilor în jurul unui asa numit element de chiralitate, cum ar fi un centru (de ex. atomul de carbon asimetric) o axă sau un plan. Există numai două aranjamente posibile, corespunzătoare celor doi antipozi optici.
          În multe cărti de chimie organică mai vechi se afirmă că enantiomerii (sau altfel spus, antipozii optici) au toate proprietătile fizice si chimice identice, exceptând activitatea optică. Afirmatia nu-i corectă. Majoritatea compusilor naturali sunt optic activi si prezintă activitate biologică. Numai compusul natural are această activitate, antipodul său nenatural, în ciuda structurii sale identice este biologic inactiv (sau mult mai putin activ). Celula este un mediu chiral, determinat în primul rând de enzimele prezente, la rândul lor chirale. Activitatea biologică se traduce printr-o anumită reactivitate chimică fată de substantele prezente în celulă. Dar această reactivitate diferită a enantiomerilor poate fi observată si în afără celulei vii, în laborator, lucrând în medii chimice chirale (solvent, catalizator). Activitatea optică este o proprietate fizică măsurată într-un mediu fizic chiral (lumina circular polarizată). Generalizând, enantiomerii au toate proprietătile fizice si chimice identice dacă acestea sunt măsurate (determinate) în medii achirale. În medii chimice sau fizice chirale, aceste proprietăti diferă. Nu e nevoie să subliniem că enantiomeria respectă dicotomia: nu există decât 2 izomeri, cei doi antipozi optici.

Schema 3. Principiul Yang-Yin în cazul compusilor tautomeri

          Diastereoizomeria, asa cum s-a arătat, este o izomerie de distantă. În multe cărti de stereochimie, diastereoizomeria se divide în: izomeria conformatională, izomeria compusilor saturati (sau a compusilor cu mai multe elemente de chiralitate în moleculă, de ex., mai multi atomi de carbon asimetrici) si izomeria compusilor nesaturati (de ex., izomeria cis-trans a alchenelor). În schema 4 se dau exemple de diastereoizomerie.
          Atât speciile 7a-c cât si speciile 8a-c rezultă una din alta prin rotirea în jurul axei centrale C-C. Asemenea geometrii, rezultate prin rotirea în jurul unei axe moleculare sunt denumite conformatii. Există o infinitate de geometrii posibile caracterizate fie prin distantele dintre atomii nedirect legati unul de altul, sau prin unghiul diedric format de două legături de la doi atomi de carbon vecini (numit si unghi de torsiune), în cazul exemplului din schema 7, unghiul diedric format de cele două legături C-Cl din moleculă. Conformatiile redate în această schemă sunt conformatiile moleculare cele mai stabile ale compusilor 7 si 8. Trebuie remarcat că distantele dwz între atomii nedirect legati între ei sunt diferite în toate cele trei conformatii a-c, atât pentru 7 cât si pentru 18 (de ex., dClCl , dHCl, dPh-Cl etc.). În schimb ceilalti parametri moleculari, lXY si aXZY sunt identici la toti trei conformerii. Pe de altă parte, compusul 8 difera de 7 prin schimbarea la unul dintre atomii de carbon a locului a doi substituenti, în exemplul dat a Cl cu H si aceasta este valabil în toate conformatiile lui 8.
          Pe formulele de proiectie din schema 4, alăturate formulelor perspectivice, se poate vedea mai usor că distantele dwz diferă în cazul celor doi stereoizomeri (mezo-dClCl <> (d,l)-dClCl etc.). Fie de remarcat că cei doi atomi de carbon vecini din 7 si 8 sunt amândoi atomi asimetrici sau chirali. Diastereoizomeria compusilor saturati este direct legată de polichiralitate.
          Ultimul tip de stereoizomerie este diastereoizomeria compusilor nesaturati, cel mai simplu exemplu fiind izomeria cis-trans a alchenelor disubstituite. Pe exemplul dat, se vede că distantele dintre atomii nedirect legati unul de altul diferă. Astfel trans-dClCl > cis-dClCl, în timp ce pentru dHCl situatia se inversează. Ca si în cazurile precedente, ceilalti parametri, lungimile de legaturi: lCC, lCH si lCCl, sau unghiurile de valentă: aHCC, aHCCl si aClCC sunt egale pentru ambii izomeri. Diastereoizomeria aparent nu ascultă de principiul dicotomiei izomeriei. Totusi, fie de observat faptul că toti compusii organici posedând în molecula lor legături simple pot suferi rotatii în jurul acestor legături, putând da nastere la conformeri diferiti. Izomeria conformatională nu este un caz aparte de diastereoizomerie; ea este întâlnită la majoritatea compusilor organici.
          În felul acesta, si în acest caz avem o concordantă perfectă cu principiul dicotomiei izomeriei. Schema 5 redă rezumativ cele stabilite în această sectiune.

Schema 4. Ilustrarea faptului că diastrereoizomeria este o izomerie de distantă

Schema 5. Dicotomia izomeriei compusilor organici

          1.4. Mijloace de indicare a stereochimiei moleculare si a stereochimiei reactiilor

          Indicarea stereochimiei moleculare se face prin mijloacele geometriei în spatiu, altfel spus, prin indicarea tuturor parametrilor moleculari interni (lxy, axcz si dwz). Numai o astfel de descriere poate da explicatii cantitative în privinta întrebărilor ridicate de structura chimică sau de reactivitate.
          În stereochimia moleculară, pentru cele mai multe scopuri, ne putem multumi numai cu o indicare a geometriei ansamblului molecular, care să respecte forma moleculei fără a intra în detalii exacte ale constructiei moleculare. Cu alte cuvinte, să indicăm numai simetria moleculară, prin aceasta putând răspunde la foarte multe dintre întrebările privind proprietătiile fizice ale moleculei (de ex., să decidem dacă molecula este sau nu chirală). În anumite cazuri, molecula este împărtită în mai multe părti, considerându-se si indicându-se geometria fiecărei părti în parte. De exemplu, în cazul unei molecule chirale, interesul principal este să definim elementul geometric de chiralitate (de ex. atomul de carbon asimetric) si apoi să ne ocupăm de simetria fiecărui ligand (substituent) la acest element.
          În cazul stereochimiei reactiilor, ne folosim de imaginile create de stereochimia statică si anume cât mai multe imagini pentru a putea clădi din acestea geometria stării de tranzitie în transformarea care ne interesează. Descrierea completă a reactiei seamănă astfel cu un film în care miscarea (dinamica actiunii) este redată prin derularea rapidă a unor imagini statice. În felul acesta, suntem obligati să începem cu discutia stereochimiei statice.

Prof. dr. ing. Florin-Dinu Badea
Facultatea de Chimie Industrialã
Universitatea "Politehnica" Bucuresti


          Utilizarea hidroxilării enantioselective în sinteza unor medicamente antitumorale

          Începând cu anii '90, în sinteza produselor farmaceutice a fost deschisă o nouă cale prin aceea că au început studiile privind alternativele de sinteză a unor medicamente -enatiomer pure, studii transpuse apoi la scară industrială. Aceasta, deoarece s-a constat că amestecurile racemice, mai usor de sintetizat, includ de cele mai multe ori un enantiomer cu activitate biologică benefică si unul inactiv sau chiar fiziologic dăunător.
          Un exemplu de reactie utilizată în acest scop îl reprezintă oxidarea enantioselectivă a dublei legături, descoperită de K. B. Sharpless. Procesul implică dihidroxilarea catalizată de OsO în prezenta a două molecule de ligand enantiomeric pur (alcaloidul natural Chincona) si a ionului Fe ca oxidant. Alternativa preparativă a fost aplicată de E. J. Corey în sinteza enantioselectivă a ovalicinei, medicament care inhibă îngrosarea vaselor de sânge manifestând totodată un semnificativ efect antitumoral.

După K.Peter .C. Vollhardt and N.E. Schore, "Organic Chemistry", ed. II, W.H. Freeman and Co., New York, 1995.


          Prezenta în alimente a acizilor grasi (trans) un real pericol pentru sănătatea dumneavoastră

          Mai mult de 90% din dublele legături prezente în acizii grasi naturali posedă o configuratie cis, fapt concretizat si în reducerea punctului de topire a grăsimilor nesaturate, în raport cu cele saturate. Supunând uleiurile vegetale hidrogenării catalitice se poate prepara margarina. Din păcate, în acest proces, nu are loc o hidrogenare totală a dublelor legături.
          Un procent semnificativ din izomerii cis trec în izomeri trans sub influenta catalizatorilor de hidrogenare, rămânând în final ca impurităti în margarina preparată. De exemplu, o margarină uzuală contine aproximativ 35% acizi grasi saturati si 12% acizi grasi nesaturati cu o configuratie trans, aceasta în comparatie cu untul natural în care acizii saturati reprezintă 50% iar cei nesaturati numai 3-4%. Se pune problema: ce consecinte are asupra sănătătii noastre ingerarea margarinei?
          Aceasta, mai ales datorită faptului că acizii grasi sub formă trans nu sunt metabolizati de organismele vii, acestia acumulându-se în organism, în membranele celulelor, conducând la o crestere a nivelului lipo-proteinelor de joasă densitate, denumite popular "colesterol rău" reducând concomitent lipo-proteinele de mare densitate - "colesterol bun", în peretii vaselor de sânge. S-a constat astfel că o alimentatie dietetică bazată pe grăsimi vegetale hidrogenate măreste riscul pentru bolile de inimă, accidente vasculare si cancer mamar.
          În acest context, consumul excesiv de margarină, în cazul aplicării unor diete hipocalorice reprezintă un mare risc pentru sănătatea bolnavului. Este preferabilă consumarea unor preparate mixte ce includ unt si uleiuri vegetale hidrogenate cu un continut mult mai redus de acizi grasi nesaturati cu configuratie trans.

După K.Peter .C. Vollhardt and N.E. Schore, "Organic Chemistry", ed. II, W.H. Freeman and Co., New York, 1995.